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    東華大學史向陽、沈明武教授課題組在抗氧化/抗炎聯合治療類風濕關節炎領域獲新進展
    2020-11-20  來源:高分子科技

      類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一種以侵蝕性關節滑膜炎為主要臨床表現的慢性自身免疫疾病。最新的流行病學調查顯示,在我國大陸地區,RA發病率約為0.42%,且以每年0.7%的速率快速增長,是致殘和造成勞動力喪失的主要原因之一。相關研究表明,巨噬細胞過度分泌的多種促炎性細胞因子(如TNF-α、IL-1β等)和產生的大量活性氧(ROS)介導了破骨細胞的分化及基質金屬蛋白酶(MMP)的分泌,從而導致軟骨的侵蝕和關節受損,并在RA病理的發生發展中起到了關鍵作用。如何實現炎癥部位大量ROS和促炎性細胞因子的有效清除,是RA精準醫學領域的一個重要研究課題。目前用于RA治療的藥物主要有抗氧化類藥物(如姜黃素、維生素E和番茄紅素等)和抗炎藥物(如氨甲蝶呤、阿達木單抗和依那西普等)。然而,較強的毒副作用、較低的生物利用度和昂貴的成本限制了上述藥物的臨床應用。生育酚琥珀酸酯(alpha-tocopheryl succinate, α-TOS)具有抗炎、抗氧化等作用,但由于水溶性差和生物利用度低限制了其進一步應用。近年來α-TOS用于炎癥部位ROS的清除和促炎性細胞因子的抑制受到了研究者的廣泛關注,為炎癥疾病的抗氧化、抗炎治療提供了新的契機。


      近年來,構建新型多功能納米體系用于增強RA治療受到了納米醫學研究者的廣泛關注。RA的抗氧化與抗炎治療研究主要以單一藥物治療或聯合用藥治療為主,但藥物的毒副作用和單一治療手段引起的治療效果受限導致RA的療效不盡如人意。因此,構建新型多功能納米藥物用于RA的抗氧化/抗炎聯合治療有望為RA的臨床治療提供借鑒。其中,以小干擾RNA(Small interfering RNA, siRNA)介導的RNA干擾(RNA interference, RNAi)基因治療技術因其治療特異性強和毒副作用小而受到研究者的青睞。基因治療的實現依賴于安全、高效的基因傳遞載體,而傳統的病毒載體由于免疫原性和致癌性等問題限制了其廣泛應用。非病毒載體,由于其低毒性、低免疫原性和高基因裝載量等特點而備受關注。


      最近,史向陽/沈明武教授課題組在抗氧化/抗炎聯合治療RA領域取得重要進展。研究團隊以表面可多功能化定制修飾的聚酰胺-胺(PAMAM)樹狀大分子為基礎平臺,在其表面修飾1,3-丙烷磺酸內酯(1, 3-PS)形成具有抗污性能的兩性離子,并通過酰胺鍵在其表面共價修飾聚乙二醇化的葉酸(FA-PEG-COOH)和聚乙二醇化的α-TOS(TOS-PEG-COOH),以獲得的功能化PAMAM樹狀大分子為模板,在其內部包裹金納米顆粒進而獲得功能化的樹狀大分子包裹的納米金顆粒(dendrimer-entrapped gold nanoparticles, Au DENPs)。將該Au DENPs作為載體負載治療性基因TNF-α siRNA實現了對RA的增強的化療/基因治療聯合治療。研究結果顯示:1, 3-PS的修飾賦予了納米載體優良的抗污性能,實現了血清增強型基因轉染和TNF-α基因沉默;FA的修飾提高了納米載體對炎癥巨噬細胞的靶向特異性吞噬;構建的α-TOS和TNF-α siRNA共傳遞體系既高效清除了ROS又聯合抑制了TNF-α細胞因子的表達(如圖1所示)。


    圖1. Au DENPs/TNF-α siRNA復合物的制備及其對RA實現增強型化療/基因聯合治療的示意圖。


      體內實驗中,他們構建了膠原誘導型類風濕關節炎(CIA)小鼠模型,通過關節腔注射給藥,完成了RA的增強治療。治療結束后通過酶聯免疫吸附測定、實時熒光定量PCR和蛋白免疫印跡實驗發現,關節病灶部位的TNF-α細胞因子具有較強的聯合抑制效果。關節部位顯微CT(Micro-CT)成像和組織學切片染色分析表明,相對于單一治療組,化療/基因聯合治療組表現出更強的促炎性細胞因子的抑制和關節骨侵蝕的抑制作用。組織病理學實驗表明Au DENPs/TNF-α siRNA復合物不會對CIA小鼠的主要器官造成明顯損傷,毒副作用小。


      以上研究成果以(Targeted Combination of Antioxidative and Anti-Inflammatory Therapy of Rheumatoid Arthritis using Multifunctional Dendrimer-Entrapped Gold Nanoparticles as a Platform)為題,發表于國際著名期刊Small (DOI: 10.1002/smll.202005661)。東華大學化學化工與生物工程學院博士生李錦為第一作者,史向陽教授沈明武研究員為共同通訊作者。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委和上海市科委政府間國際合作項目的資助。


      論文全文鏈接:https://doi.org/10.1002/smll.202005661

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